Меню

Учебное пособие синица лМ

ilin-a-i-sinica-l-m-planirovanie-na.zip (11.4 МБ)

2.3. SWOT-анализ как основа стратегического планирования

SWOT — это сочетание слов strengthness (сильные стороны), weahness (слабые стороны), oportunity (возможности), threat (угроза). На этом этапе процесса стратегического планирования руководители сопоставляют результаты анализа внешней среды с профилем предприятия, чтобы увидеть, какие у него существуют сильные и слабые стороны, какие возникают взаимосвязанные возможности и угрозы бизнесу.

Выявление сил и слабостей

Проведя анализ внутренней среды компании, можно определить сильные и слабые стороны ее деятельности. (См. Приложение А)

После изучения внешней среды компании можно создать перечень опасностей и возможностей, с которыми она может столкнуться. ( См. Приложение Б)

Таким образом, становится очевидно, какие из определенных внешних факторов имеют наибольшее положительное или отрицательное влияние на компанию.

После того как конкретный список слабых и сильных сторон компании, а также угроз и возможностей составлен, наступает этап установления связей между ними. Для установления этих связей составляется матрица SWOT (См. Приложение В). На каждом из полей необходимо рассмотреть все возможные парные комбинации и выделить те, которые должны быть учтены при разработке стратегии поведения предприятия.

На каждом из полей необходимо рассмотреть все возможные парные комбинации и выделить те, которые должны быть учтены при разработке стратегии поведения предприятия. В отношении тех пар, которые были выбраны с поля «Сила и возможность», следует разрабатывать стратегию по использованию сильных сторон компании для того, чтобы получить отдачу от возможностей, которые появились во внешней среде. Для тех пар, которые оказались на поле «Слабость и возможность», стратегия должна быть построена таким образом, чтобы за счет появившихся возможностей попытаться преодолеть имеющиеся в организации слабости. Если пара находится на поле «Сила и угроза», то стратегия должна предполагать использование силы предприятия для устранения угроз. Наконец, для пар, находящихся на поле «Слабость и угроза», предприятие должно вырабатывать такую стратегию, которая позволила бы ему избавиться от слабости и попытаться предотвратить нависшую над ним угрозу.

2.4 Формулирование миссий и целей

Разработка миссии фирмы является первым этапом стратегического планирования деятельности организации. Организация существует для того, чтобы добиться чего-то в рамках окружающей ее среды. Конкретная цель или миссия организации ясна обычно с самого начала. Однако с течением времени по мере роста организации, программа может потерять свою четкость. Многие фирмы разрабатывают миссию своей деятельности. Хорошо проработанная миссия позволяет сотрудникам фирмы почувствовать себя участниками общего дела в освоении открывающихся возможностей, дает им цель, подчеркивает их значимость, нацеливает на достижения.

В миссии организации должна быть четко указана сфера деятельности фирмы. Определителями границ сфер деятельности могут служить товары, технологии, группы клиентов, их нужды или сочетание нескольких факторов.

Миссия организации с позиций рыночной ориентации определяет предприятия с точки зрения его деятельности по обслуживанию конкретных групп потребителей и/или удовлетворению конкретных нужд и запросов.

Рассматриваемая фирма декларирует следующую философию: наша фирма призвана удовлетворять постоянно растущие потребности в страховых услугах на пермском рынке. Компания страхует людей разных уровней жизни; страхует имущество, автотранспорт, здоровье, жизнь, финансовые риски. В дальнейшем САО «Адонис» планирует расширить свою сферу деятельности на прилегающие регионы с целью лучшего удовлетворения потребностей населения, при этом создавая дополнительные рабочие места, достигая тем самым, в конечном итоге, получение большей прибыли. Так же компания стремится выйти на рынок страхования юридических лиц.

Но так как компания уже долгое время занимается страхованием физических лиц и добилась в этом деле определенных успехов, то следует продолжать деятельность в этом же направлении путем разработки новых программ, улучшения условий обслуживания и т.п.

Таким образом, миссию компании САО «Адонис» можно сформулировать следующим образом: «Самые новые и необычные услуги для физических лиц».

В рамках данной миссии можно сформулировать цели, стоящие перед организацией.

Цели — конкретное конечное состояние, к которому стремиться фирма. Цели имеют большое значение, потому, что:

Цели — это основы для разработки планов.

Это основа для построения структуры фирмы.

Это точка отсчета при контроле и оценке работы подразделений, менеджеров.

Цели страховой компании «Адонис»:

Проведение исследования рынка

Разработка новых программ

Выход на новые рынки

Привлечь как можно больше клиентов

Повышение профессионализма работников и служащих

Разработка политики продвижения услуг

Обслуживание всех слоев населения

Сотрудничество с российскими и иностранными страховыми компаниями

Во всем многообразии факторов внешней и внутренней среды, можно заметить их разделение на две группы: те, которые поддаются управлению со стороны руководства фирмы, и те, которые такому управлению не поддаются.

В процессе выработки стратегии необходимо учитывать, что возможности и угрозы могут переходить в свои противоположности.

Разрабатываемая стратегия должна быть направлена на максимальное использование предоставляемых возможностей и максимально возможную защиту от угроз.

Рассмотрев возможности компании «Адонис», ее слабые и сильные стороны, проведя анализ угроз, исходящих из внешней среды, и ознакомившись с основными принципами выработки стратегии, можно определить стратегию фирмы, при этом опираясь на цели организации.

Так как компания работает на развивающемся рынке с сильной конкуренцией, то для нее наилучшей будет комбинированная стратегия, нацеленная на решение своих конкурентных преимуществ и предусматривающая более глубокое проникновение и географическое развитие рынка.

Компании необходимо провести маркетинговое исследование среди физических и юридических лиц, для того, чтобы определить потребности и возможности существующих и потенциальных клиентов.

Следует пересмотреть список оказываемых услуг и выяснить, какие услуги пользуются популярностью и приносят прибыль компании, а какие уже «отжили свое» и нуждаются в корректировке или ликвидации. Это, прежде всего, позволит сократить неоправданные расходы.

Нужно приблизиться к клиенту: распространять свои рекламные листовки в больницах, авто-центрах, агентствах по работе с недвижимостью, строительных компаниях, школах и учебных заведениях.

Необходимо повышать профессиональный уровень служащих компании, т.е. отправлять их на всевозможные лекции, семинары, курсы повышения квалификации, для того, чтобы они знали обо всех изменениях, новшествах и могли к ним приспосабливаться и использовать их в своей работе. А это в свою очередь даст компании возможности для развития и процветания. Так же необходимы стажировки у австралийского партнера с целью заимствования опыта и внедрения его на российском страховом рынке.

Пора «завоевывать» новые территории. Чтобы добиться этого, следует открыть свои представительства не только в Перми, но и в соседних регионах. Так же можно постепенно скупать мелкие местные страховые компании.

Компании нужны иностранные инвестиции и сотрудничество с зарубежными компаниями, поэтому нужно создавать инвестиционно — привлекательный климат. Этого можно добиться в результате увеличения уставного капитала, финансовой устойчивости и надежности.

2.5 Рекомендации по совершенствованию текущего планирования

Компания «Адонис» длительное время оказывает страховые услуги жителям Перми. Для того чтобы САО «Адонис» не только продолжала существовать на рынке страховых услуг, но и развивалась во всех направлениях, необходимо произвести некоторые изменения.

Поскольку стратегия фирмы была определена на основе анализа возможностей компании, ее слабых и сильных сторон, а также анализа угроз внешней среды, то целесообразно внести изменения, которые позволили бы избавиться от слабых сторон в организации, препятствующих дальнейшему развитию компании. Для этого следует обратиться к основным проблемам, существующим во внутренней среде организации: слабая программа продвижения услуг, необходимость повышения качества услуг, необходимость повышения профессионального уровня служащих компании.

Итак, на сегодняшний день компании просто необходимо пересмотреть политику продвижения товара, т.к. она совершенно незаметна, а ведь компании «Адонис» нужно привлекать как можно больше клиентов. Рекомендуется рекламировать услуги, предоставляемые компанией среди населения при помощи средств массовой информации (радио- и телереклама, создание официального сайта в сети Интернет). Хорошим шагом на этом пути будет также размещение рекламных щитов на улицах. Также очевидна необходимость проведения маркетинговых исследований.

Другая проблема состоит в том что, большая часть работников компании – это переквалифицированные специалисты других областей, которые раньше ничего общего со страхованием не имели. Повышение профессионализма сотрудников возможно за счет проведения различных лекций, семинаров, курсов повышения квалификации. Компании следует присматриваться к студентам, обучающимся по специальности «Страхование», приглашать их на практику, а в дальнейшем лучших из них трудоустраивать. Повышение профессионализма работников позволит еще больше улучшить уровень обслуживания клиентов и ускорит разработку новых программ по страхованию.

В связи с быстро растущей конкуренцией на развивающемся страховом рынке Перми, компании необходимо постоянное повышение уровня качества и надежности предоставляемых услуг. Компания «Адонис» сотрудничает с больницами и центрами технического обслуживания г.Перми. Но если представить ситуацию, что человек, имеющий страховку «Адонис», попадает в ДТП, например, в г. Березники и для того, чтобы получить обещанное тех. обслуживание с колоссальными скидками, или вовсе бесплатно, ему необходимо доставить свой автомобиль в г.Пермь, т.е. компании «Адонис» необходимо заключить договора с самыми крупными больницами, тех. центрами, аптеками Пермского края, а не только г.Перми. В этом случае будет оправдана обещанная надежность услуг страховой компании «Адонис» и сохранены лидирующие позиции на приморском страховом рынке.

Заключение

Сущность планирования состоит в обосновании целей и способов их достижения на основе выявления комплекса задач и работ, а также определения эффективных методов и способов, ресурсов всех видов, необходимых для выполнения этих задач и установления их взаимодействия. Процесс планирования заключается в разработке последовательности действий, в организации действий по выполнению планов и контроле за конечными результатами. Чем лучше отработаны и теснее взаимосвязаны эти важнейшие функции, определяющие в совокупности существо предмета управления, тем результативнее управление. Сам же процесс планирования в организации состоит из 9 последовательных этапов, на каждом из которых выполняются определенные цели и задачи. Важнейшей составляющей планирования развития любой компании является формулирование миссии. Компания, как правило, начинает свою деятельность с определения четкой миссии, устанавливаемой высшим руководством. Миссия определяет основную цель фирмы. Результатом процесса планирования является система планов. План включает основные показатели деятельности, которые должны быть достигнуты к концу планового периода. В процессе реализации плана, необходимым является контроль за его исполнением.

Благодаря проведенным исследованиям внешней и внутренней среды САО «Адонис» были сделаны определенные выводы, которые помогли сформулировать рекомендации по совершенствованию стратегического планирования предприятия на основе выбора и разработки стратегии деятельности компании. Следует отметить, что сильные стороны деятельности страховой компании «Адонис» делают ее конкурентоспособной и позволяют занимать лидирующие места среди приморских страховых компаний. Так как рынок страховых услуг является растущим и непредсказуемым (из-за непостоянства законодательства), компания имеет возможность, разрабатывая и запуская новые программы, получить хорошую прибыль. Но компания имеет также и слабые стороны, к числу которых относится слабая политика продвижения услуг, не высокий уровень профессионализма работников, малый охват территории.

Для САО «Адонис» существует ряд возможностей, которые дают все шансы для дальнейшего развития.

Изучив все сильные и слабые стороны компании, а также открывающиеся возможности была построена комбинированная стратегия, которая направлена на снижение расходов и на рост и развитие всех других факторов. Снижение расходов компании предполагается провести за счет ликвидации убыточных услуг. Но маркетинг, уровень профессионализма кадров, охват территорий, иностранные инвестиции должны расти для того, чтобы компания могла успешно развиваться.

Для того чтобы САО «Адонис» добилась наилучших результатов, необходимо провести некоторые изменения: активное продвижение услуг, повышение уровня знаний работников компании, заключение договоров с больницами и тех. центрами Пермского края

Литература

Алексеева М. М. Планирование деятельности фирмы. — М.: «Финансы и статистка», 2007.

Ансофф И. Стратегическое управление — М.: «Экономика», 2009

Асаул А.Н., Багиев Г.Л. — Организация предпринимательской деятельности, СПбГУЭФ 2007 г.

Герасименко Б.И., Жариков В.В. – Организация планирования на предприятии, «Форум» 2009 г.

Гречикова И. Н. Менеджмент – М.: «Высшая школа»2008 г.

Джонстон М., Маршалл Г. – Управление отделом продаж, «Вильямс» 2007 г.

Ильин А.И., Синица Л.М. Планирование на предприятии : Учебное пособие в 2 ч. Ч. 2. Тактическое планирование/под общ. ред. А.И.Ильина. – Мн.: ООО «Новое знание», 2008 г.

Кохно П.А., Микрюков В.А.- Менеджмент — М.: «Финансы и статистика»,2007 г.

Ляско В.И. — Стратегическое планирование развития предприятия: учебное пособие для вузов — М.: «Экзамен», 2009.

Новицкий Н.И., В.П. Пашуто – Организация, планирование и управление производством, «Финансы и статика» 2007 г.

Петров Л.Н. — Стратегическое планирование развития предприятия С. Питербург 2007 г.

Подсолонко Е.А. Менеджмент: теория и практика/ Под ред. В.А. Подсолонко. М.: – «Высшая школа», 2007.

Слак Н., Чеймберг С. – Организация планирования и проектирование производства, «Инфра – М» 2009г.

Тренев Н.Н. — Стратегическое управление: учебное пособие для вузов, М.: «Приор»,2007.

Тян Р.Б. Планирование деятельности предприятия /Учебное пособие М.: «МАУП» ,200 8.

Теория и практика бизнеса: Учебно-практическое пособие. – М.: «Русская Деловая Литература», 2009.

17. Устав САО «Адонис»

18. Еженедельная деловая газета «Пермский обозреватель» №128 (26) 21 июля 2009 года | Экономика

19. Журнал «Business class» № 15 (280) 26.02.2010 года

Синица, Самородский: Технология. 6 класс. Методическое пособие. ФГОС

Аннотация к книге «Технология. 6 класс. Методическое пособие. ФГОС»

В пособии отражены особенности работы с учебником «Технология» для учащихся 6 класса общеобразовательных организаций (М.: Вентана-Граф, 2013) и рабочей тетрадью (М.: Вентана-Граф, 2014), которые соответствуют федеральному государственному образовательному стандарту основного общего образования (2010 г.).
Содержит примерный поурочно-тематический план, планы уроков, методические рекомендации к проведению уроков, оформлению творческих проектов и заданий в рабочей тетради, ответы на задания для контроля знаний учащихся, дополнительные материалы, не вошедшие в учебник.
Входит в систему учебно-методических комплектов «Алгоритм успеха».
2-е издание, доработанное.

Мы пришлем письмо о полученном бонусе, как только кто-то воспользуется вашей рекомендацией. Проверить баланс всегда можно в «Личном пространстве»

Мы пришлем письмо о полученном бонусе, как только кто-то воспользуется вашей ссылкой. Проверить баланс всегда можно в «Личном пространстве»

анатомия человека учебник для стом

караоке песня кота леопольда неприятность эту мы переживём, песню poets of the fall — carnival of rust

кожекин г.я., синица л.м. организация производства. учебное пособие

За то, что привезла вас с собой Меня зовут Синдерелла, для друзей – Синди Марли ободряюще пособие похлопала его по руке Я оплачу номер в гостинице и билет на самолет.

Кэпс что то разливал в стаканы, видимо, гангстеры намеревались обмыть удачную сделку Энн л.м. напряглась и ждала… ждала… Спасибо, Маноло, сказала Сильвия, робко улыбнувшись.

Синица Евгения Александровна ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ МИКРОЧАСТИЦ НА ОСНОВЕ САМОЭМУЛЬГИРУЮЩИХСЯ СИСТЕМ В ПСЕВДООЖИЖЕННОМ СЛОЕ И РАСПЫЛИТЕЛЬНОЙ СУШКОЙ

1 Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева На правах рукописи Синица Евгения Александровна ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ МИКРОЧАСТИЦ НА ОСНОВЕ САМОЭМУЛЬГИРУЮЩИХСЯ СИСТЕМ В ПСЕВДООЖИЖЕННОМ СЛОЕ И РАСПЫЛИТЕЛЬНОЙ СУШКОЙ Процессы и аппараты химических технологий Диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Научный руководитель доктор технических наук, профессор Н.В. Меньшутина Москва 2015

2 Оглавление Введение Литературный обзор Технологии сушки: современное состояние и перспективы развития Технологии, направленные на повышение растворимости, скорости растворения и биодоступности активных фармацевтических ингредиентов Системы доставки лекарств, основанные на использовании липофильных вспомогательных веществ Липофильные системы доставки активных фармацевтических ингредиентов, способствующие повышению их растворимости и биодоступности Липофильные системы доставки, обеспечивающие замедленное высвобождение активного фармацевтического ингредиента Математические модели для прогнозирования кинетики растворения активных фармацевтических ингредиентов Постановка задачи исследования Грануляция расплавом в псевдожижженном слое как ресурсо- и энергосберегающий процесс Технология грануляции расплавом для получения пролонгированной твердой лекарственной формы (на примере верапамила гидрохлорида) Материалы и методы Разработка стадии подготовки сырья: исследование процесса смешения веществ (расплава и воды) с целью определения приемлемых соотношений компонентов расплава Грануляция расплавом и нанесение покрытия в аппарате псевдоожиженного слоя Исследование кинетики высвобождения верапамила гидрохлорида Сравнение процессов грануляции расплавом и нанесения покрытия в псевдоожиженном слое с точки зрения их соответствия принципам «зеленой химии»

3 2.2 Технология грануляции расплавом для производства твердой лекарственной формы с улучшенной растворимостью активного фармацевтического ингредиента на примере ибупрофена Определение растворимости ибупрофена в липофильных вспомогательных веществах Разработка стадии подготовки сырья: исследование процесса смешения трехкомпонентных систем с водой Грануляция расплавом и исследование кинетики высвобождения ибупрофена из таблетированной формы Сравнение процессов грануляции расплавом и влажной грануляции в псевдоожиженном слое с точки зрения их соответствия принципам «зеленой химии» Применение технологий распылительной сушки при производстве твердых лекарственных форм с модифицированной кинетикой высвобождения Технология распылительной сушки эмульсий типа «масло-в-воде» для производства твердой лекарственной формы с улучшенным растворением активного фармацевтического ингредиента и сравнение с образцами, полученными сорбцией (на примере ибупрофена) Распылительная сушка эмульсии как технологический прием для инкапсуляции системы «labrasol ибупрофен» Процесс сорбции как технологический прием для инкапсуляции системы «labrasol ибупрофен» Технология распылительной сушки суспензий (микронизации на инертном носителе) для производства твердой лекарственной формы с улучшенным растворением ативного фармацевтического ингредиента (на примере глибенкламида) Моделирование процесса растворения полученных композиций и алгоритм подбора компонентов для них Клеточно-автоматная модель процесса растворения полученных многокомпонентных композиций Результаты расчета процесса растворения микрочастиц

4 4.3 Алгоритм определения исходных составов на основании экспериментальных и расчетных данных для создания новых твердых лекарственных форм База данных вспомогательных веществ Разработка лабораторных регламентов в соответствии с требованиями ОСТ Разработка отдельных разделов лабораторного регламента на производство микрочастиц с пролонгированным высвобождением верапамила гидрохлорида грануляцией расплавом Разработка отдельных разделов лабораторного регламента на производство микрочастиц с улучшенным высвобождением ибупрофена распылительной сушкой эмульсии Разработка отдельных разделов лабораторного регламента на производство микрочастиц с улучшенным высвобождением глибенкламида распылительной сушкой суспензии Выводы Сокращения Список литературы Приложение А Приложение Б Б.1 Методика определения концентрации ибупрофена в растворе методом высокоэффективной жидкостной хроматографии Б.2 Методика определения концентрации глибенкламида в растворе методом высокоэффективной жидкостной хроматографии Приложение В

5 Введение Химико-фармацевтическая отрасль является на сегодняшний день одним из наиболее быстро развивающимся и рентабельным сегментом российского рынка. По данным аналитиков фармацевтический рынок России растет сегодня со скоростью % год, а его объем составляет 0,3-0,5 ВВП страны. Перспективность развития данной отрасли косвенно подтверждается интересом крупнейших российских инвесторов к химико-фармацевтическому сектору производства и их готовностью инвестировать новые разработки. Правительство РФ понимая важность и политическую необходимость обеспечения внутреннего фармацевтического рынка лекарственными средствами российского производства проводит активную государственную поддержку данной отрасли промышленности, направленную на ее развитие, снижение импортозависимости и повышения доли инновационных препаратов в портфеле российских производителей. Одно из направлений федеральной целевой программы «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу» это вывод на рынок инновационной продукции, выпускаемой отечественной фармацевтической и медицинской промышленностями. В связи с вышесказанным разработка технологий производства лекарственных средств является актуальной задачей. Для получения с применением типового оборудования инновационных лекарственных препаратов на основе хорошо зарекомендовавших себя активных фармацевтических ингредиентов могут применяться различные методы их обработки и технологические приемы, позволяющие улучшить ряд показателей действия препаратов. В работе представлены результаты разработки технологий получения микрочастиц, представляющих интерес для химико-фармацевтической отрасли. В первой главе проведен анализ научно-технической литературы. Рассмотрены различные физико-химические методы обработки веществ и технологические приемы, применение которых способствует улучшению ряда 5

Читайте так же:  Пособие на ребенка из малоимущей семьи 2012

6 свойств лекарственных препаратов. Отдельно рассмотрены системы доставки веществ на основе липофильных вспомогательных веществ, а также технологии их переработки в готовую продукцию (твердые лекарственные формы). В последней части обзора приведены математические модели, используемые для прогнозирования кинетики высвобождения активных фармацевтических ингридиентов (АФИ) из готовых лекарственных форм. На основании литературного обзора сформулированы задачи диссертационной работы и предложена стратегия их решения. Во второй главе представлены результаты экспериментальных исследований получения микрочастиц на основе самоэмульгирующихся систем с использованием технологии грануляции расплавом в аппарате псевдоожиженного слоя, и оценка возможности их применены в химико-фармацевтической отрасли в качестве перспективной с точки зрения энерго- и ресурсосбережения альтернативы для производства пролонгированных твердых лекарственных форм и твердых лекарственных форм с улучшенной кинетикой высвобождения АФИ. В главе приведены результаты промежуточных комплексных исследований, связанные с поведением многокомпонентных самоэмульгирующихся систем при их разбавлении водой, определением растворимости ибупрофена в различных липофильных вспомогательных веществах, построением фазовых диаграмм, наработкой образцов сравнения и обоснование преимуществ предложенных технологий с точки зрения принципов «зеленой химии». В третьей главе представлены результаты экспериментальных исследований получения микрочастиц на основе самоэмульгирующихся систем с использованием технологии распылительной сушки таких многокомпонентных систем как эмульсии и суспензии. На основании проведенных исследований выбраны составы эмульсии и суспензии, даны рекомендации по ведению процессов, показана эффективность использования самоэмульгирующихся систем для повышения скорости и полноты высвобождения для двух труднорастворимых АФИ: ибупрофена и глибенкламида. 6

7 В четвертой главе представлена клеточно-автоматная модель для прогнозирования кинетики высвобождения АФИ из микрочастиц, содержащих липофильные вспомогательные вещества. Предложен алгоритм применения разработанной модели при разработке препаратов-дженериков: определение состава готовой лекарственной формы, воспроизводящей заданную кинетику высвобождения АФИ. Для успешной реализации предложенного алгоритма разработана структура базы данных вспомогательных веществ, которая была реализована при выполнении данной работы. В пятой главе представлены разработанные на основании результатов исследований отдельные главы лабораторных регламентов для трех видов конечной продукции, которые могут быть использованы при проектировании лабораторного производства для наработки опытной партии продукции с целью проведения ее испытаний. Таким образом, данная работа всесторонне рассматривает и изучает проблему создания технологий получения микрочастиц на основе самоэмульгируемых систем с применением типового оборудования. Цель диссертационной работы исследование, выбор композиционного состава самоэмульгирующихся систем и разработка технологий получения микрочастиц на их основе в псевдоожиженном слое и распылительной сушкой. Для достижения заданной цели поставлены следующие научно-технические задачи: 1) Разработка технологии грануляции расплавом для получения пролонгированной твердой лекарственной формы (на примере верепамила гидрохлорида), в том числе: а Исследование поведения трехкомпонентной системы при смешении расплавов различного состава и воды с целью нахождения требуемого композиционного состава. б Наработка образцов в аппарате псевдоожиженного слоя: грануляцией расплавом 7

8 последовательным наслоением верапамила гидрохлорида и пленочного покрытия в Исследование кинетики высвобождения верапамила гидрохлорида из микрочастиц с помощью теста «Растворение» г Сравнение процессов грануляции расплавом и нанесения покрытия в псевдоожиженном слое с точки зрения принципов «зеленой химии» 2) Разработка технологии грануляции расплавом для получения микрочастиц с улучшенной кинетикой высвобождения ибупрофена, в том числе: а Определение растворимости ибупрофена в липофильных вспомогательных веществах б Исследования поведения трехкомпонентных систем при их смешении с водой и определение требуемого композиционного состава расплава в Наработка образцов грануляцией расплавом в аппарате псевдоожиженного слоя г Исследование кинетики высвобождения ибупрофена из микрочастиц с помощью теста «Растворение» д Сравнение процессов грануляции расплавом и влажной грануляции в псевдоожиженном слое с точки зрения принципов «зеленой химии» 3) Разработка технологии распылительной сушки эмульсий типа «масло-вводе» для производства микрочастиц с улучшенным высвобождением ибупрофена и сравнение с технологией инкапсуляции ибупрофена, растворенного в липофильном вспомогательном веществе, сорбцией, в том числе: а Наработка образцов: распылительной сушкой эмульсии типа «масло-в-воде»; сорбцией системы «labrasol ибупрофен». б Исследование кинетики высвобождения ибупрофена из микрочастиц с помощью теста «Растворение» и сравнение их между собой. 4) Разработка технологии распылительной сушки суспензий (микронизации на инертном носителе) для производства микрочастиц с улучшенным высвобождением глибенкламида, в том числе: 8

9 а Наработка образцов распылительной сушкой суспензий с применением в качестве носителей пористых сорбентов и маннитола. б Исследование кинетики высвобождения глибенкламида из микрочастиц с помощью теста «Растворение». 5) Разработка клеточно-автоматной модели процесса растворения микрочастиц, содержащих самоэмульгирующиеся системы, и алгоритма ее применения при определении состава микрочастиц с целью достижения заданной кинетики высвобождения, в том числе: а Разработка и апробация клеточно-автоматной модели. б Разработка алгоритма поиска состава микрочастиц с использованием математической модели. в Разработка и создание базы данных вспомогательных веществ. 6) Разработка отдельных глав лабораторного регламента производства: а Микрочастиц с пролонгированным высвобождением верапамила гидрохлорида грануляцией расплавом. б Микрочастиц с улучшенным высвобождением ибупрофена распылительной сушкой эмульсии. в Микрочастиц с улучшенным высвобождением глибенкламида распылительной сушкой суспензии (микронизацией на носителе). В диссертации защищаются следующие положения. Научная новизна: Выявлены закономерности поведения трехкомпонентной системы (расплав), содержащей в разных соотношениях твердую жировую основу, эмульгатор и распределенную в них водную фазу, при ее смешении с водой. Определена растворимость ибупрофена в липофильных вспомогательных веществах, имеющих различный гидрофильно-липофильный баланс. Построены фазовые диаграммы состояния трехкомпонентных смесей, содержащих два липофильных вспомогательных вещества с различными значениями гидрофильно-липофильного баланса и воду. 9

10 Разработаны технологии получения с применением типового оборудования псевдоожиженного слоя и распылительной сушки микрочастиц на основе самоэмульгирующихся систем, которые в зависимости от композиционного состава, могут быть применены в химико-фармацевтической отрасли для достижения двух разных целей: замедленное высвобождение вещества; повышение скорости высвобождения вещества. Впервые использован подход на основе клеточных автоматов для описания кинетики высвобождения из микрочастиц двухкомпонентной системы, содержащей вещество, растворенное в жировой фазе, инкапсулированной в двухкомпонентную оболочку. Практическая ценность: Даны рекомендации по виду и соотношениям липофильных вспомогательных веществ, обеспечивающих при растворении формирование устойчивой микроэмульсии. Проведено сравнение процессов грануляции расплавом и последовательного нанесения вещества и пленочного покрытия, а также процессов грануляции расплавом и влажной грануляции, проводимых в аппаратах псевдоожиженного слоя с точки зрения их соответствия ряду принципов «зеленой химии». Для химико-фармацевтической отрасли практическую ценность работы представляют: данные о поведении трехкомпонентных систем (расплав) при смешении с водой и соотношения твердой жировой основы, эмульгатора и распределенной в них водной фазы, обеспечивающие эффективную инкапсуляцию водной фазы и эффект пролонгированного высвобождения верапамила гидрохлорида при проведении теста «Растворение»; данные о растворимости ибупрофена в некоторых липофильных вспомогательных вещества с различными значениями гидрофильно-липофильного баланса; 10

11 экспериментальные образцы с замедленной кинетикой высвобождения верапамила гидрохлорида; экспериментальные образцы микрочастиц с улучшенной кинетикой высвобождения ибупрофена и глибенкламида. Даны рекомендации по получению микрочастиц грануляцией расплавом и распылением и разработаны на основании выданных рекомендаций отдельные главы лабораторных регламентов, включающие технологическую и аппаратурные схемы производства, матбаланс и контрольные точки производства. Разработана клеточно-автоматная модель для прогнозирования кинетики высвобождения вещества, растворенного в масляной фазе, из микрочастиц, полученных распылением эмульсии типа «масло-в воде». Методологической основой диссертационного исследования послужили научно-технические работы отечественных и зарубежных ученых в области методов и технологий повышения растворимости веществ, в том числе при использовании самоэмульгирующихся систем. Были использованы такие методы и технологические способы, как грануляция расплавом, распылительная сушка эмульсий и суспензий, метод титрования при исследовании поведения многокомпонентных систем, микронизация на инертном носителе, были отработаны отдельные методики подготовки сырья, а также методики определения концентрации АФИ в буфере методом обратно обращённой высокоэффективной жидкостной хроматографии. На защиту выносятся: Фазовые диаграммы состояния трехкомпонентных смесей, содержащих два липофильных вспомогательных вещества с различными значениями гидрофильнолипофильного баланса и воду. Технологии получения с применением типового оборудования псевдоожиженного слоя и распылительной сушки микрочастиц на основе самоэмульгирующихся систем, которые в зависимости от композиционного состава, могут быть применены в химико-фармацевтической отрасли для достижения двух разных целей: 11

12 замедление высвобождения вещества; повышение скорости высвобождения вещества. Клеточно-автоматная модель для прогнозирования кинетики высвобождения вещества, растворенного в масляной фазе, из микрочастиц, полученных распылением эмульсии типа «масло-в воде». Обоснованность и достоверность полученных результатов подтверждается согласованностью теоретических выводов с результатами экспериментальных исследований, использованием в работе современного аналитического оборудования и общепринятых методик, корректной, общепринятой статистической обработкой результатов измерений, верификацией клеточноавтоматной модели, реальностью исходных данных при разработке отдельных глав лабораторных регламентов и расчетах материальных балансов по стадиям. Работа выполнялась при финансовой поддержке Министерства образования и науки РФ в рамках базовой части государственного задания. Основные результаты диссертационной работы были доложены на II, III Международном конгрессе молодых ученых по химии и химической технологии (Москва, 2006 г., 2007 г.); 19 международном симпозиуме по сушке IDS-2014 (Lyon, France, 2014 г.); 21 международном конгрессе по химии и химической технологии CHISA-2014 (Прага, Чешская республика, 2014 г.); 6, 10 европейском конгрессе по химической технологии ECCE-2015 (Копенгаген, Дания, 2007; Ницца, Франция, 2015 г.). Автор выражает глубокую благодарность руководителю работы д.т.н., профессору Н.В. Меньшутиной, сотрудникам кафедры кибернетики химикотехнологических процессов, сотрудникам и аспирантам научной группы, принимавшим участие в обсуждении данной работы, сотрудникам компаний ООО «Азелис Рус» А.И. Зирко и «Гаттефоссе» Н.Фарах за предоставленные образцы, начальнику центральной заводской лаборатории ОАО «Мосхимфармпрепараты» Полковниковой Е.В. за проявленный интерес к работе. 12

13 1 Литературный обзор 1.1 Технологии сушки: современное состояние и перспективы развития Сушка это тепломассообменный процесс удаления воды, органических растворителей или водно-органических смесей из твёрдых, жидких или пастообразных материалов за счет подведения к материалу различными способами энергии, необходимой для испарения растворителя, и отведения от материала образующихся паров [1]. Сушка является одним из наиболее значимых операций любого производства как на начальных, так и на заключительных стадиях получения целевого продукта. Технологии сушки используются практически во всех отраслях промышленности: химическая промышленность [3-6], технологии получения полимеров [7], лесоперерабатывающая промышленность [8-9], строительная промышленность [10-13], пищевая и сельскохозяйственная отрасли [14-19], текстильная промышленность [20-21], химико-фармацевтическая отрасль [22-29], производство порошковых материалов для микроэлектроники и топливных элементов [30-31] и др. Существует много способов организации процесса сушки, которые могут быть классифицированы по различным признакам. Наиболее важными с точки зрения выбора метода сушки являются такие параметры как состояние объекта сушки (кусковые материалы, пасты, жидкие материалы и т.д.), режим работы (периодические и непрерывные), способ подвода тепла к высушиваемому материалу, гидродинамический режим (неподвижный слой, взвешенный и перемешиваемый слой материала) [1]. По способу подвода тепла к высушиваемому материалу различают следующие виды сушки: Конвективная путем непосредственного соприкосновения высушиваемого материала с сушильным агентом, в качестве которого чаще используют нагретый воздух или топочные газы (как правило, в смеси с воздухом). Контактная путем передачи тепла от теплоносителя к материалу через разделяющую их стенку. 13

14 Волновые путем передачи тепла за счет различных видов волн: инфракрасным излучением (радиационная сушка), нагреванием в поле токов высокой частоты (диэлектрическая или микроволновая сушка), акустическими волнами (ультразвуковая сушка). В отдельную категорию выносят сублимационную сушку сушку материалов в замороженном состоянии под вакуумом. Современные технологии сушки зачастую совмещают вышеперечисленные методы подвода энергии с целью интенсификации процесса сушки, снижения затрат энергии, повышения качества продукции [32]. Развитие технологий сушки в большинстве своем проходит эволюционным путем: т.е. за счет комбинирования и усовершенствования уже известных технологических приемов и установок. В таблице 1.1 в качестве примера приведены существующие типовые технологические решения для разных видов высушиваемых материалов, а также инновационные разработки, предложенные для них в последнее десятилетие и получившие промышленную реализацию [33-38]. Таблица 1.1 Традиционные и инновационные технологические решения для сушки различных видов материалов Вид материала Традиционный метод сушки Инновационный метод сушки Жидкости, Распылительная Сушка в псевдоожиженном или суспензии, сушка, барабанная фонтанирующем слое на инертных эмульсии сушка телах, объединение технологий распыла и псевдоожажнного слоя (аппараты для грануляции и нанесения покрытий), вакуумная ленточная сушилка, пульсационные сушилки распылением или в псевдоожиженном слое 14

15 Продолжение таблицы Пастообразные материалы Частицы, кусковые материалы Листы, рулоны (бумага, ткани) Распылительная Сушилки фонтанирующего слоя на сушка, барабанная инертных частицах, сушилки сушка, гребковая псевдоожиженного слоя с возвратом сушка части продукта (совмещение с грануляцией или сорбцией), сушилки разного типа с перегретым паром, сушилки с вибрирующим слоем или пульсацией сушильного агента, кольцевые сушилки. Инфракрасная Сушилки, дооснащенные сопловым сушка, роторная обдувом или роторные сушилки с сушка, сушка в дополнительными ворошителями или псевдоожиженном источниками подвода тепла (ИК, слое, ленточная микроволновое излучение) сушилка, Вальцовая сушилка, Оснащение сушилок с сопловым cушилка с сопловым обдувом ИК или высокочастотными обдувом излучателями Стоит отметить, что сублимационные сушилки, до сих пор сохраняют свои лидирующие позиции в химико-фармацевтической отрасли для тех продуктов, которые отличаются высокой термолабильностью. Среди остальных инновационных технологий можно отдать лидирующее значение технологиям распылительной сушки и псевдоожиженного или фонтанирующего слоя и их комбинации друг с другом благодаря ряду преимуществ данных технологий [39-40]: а значительная интенсификация процесса благодаря активному гидродинамическому режиму; 15

16 б возможность сушки жидких, пастообразных материалов, а в случае аппаратов псевдоожиженного или фонтанирующего слоя и кусковых материалов; в возможность организации процесса в непрерывном режиме; г большой опыт в масштабировании данных процессов; д возможность работы в широком диапазоне температур и влажности (требуемые интервалы параметров учитываются на стадии выбора оборудования); е большое число фирм-производителей данных типов оборудования с многолетней историей и опытом разработок. Именно технологии распылительной сушки и технологии сушки в псевдоожиженном слое, совмещенные с распылением являются перспективными для исследований и разработок в различных отраслях промышленности. 1.2 Технологии, направленные на повышение растворимости, скорости растворения и биодоступности активных фармацевтических ингредиентов При разработке лекарственных препаратов особое внимание уделяют таким фармакокинетическим характеристикам, как скорость всасывания, распределение активного фармацевтического ингредиента (АФИ) по органам и тканям, скорость и способ метаболизма АФИ, экскреция АФИ. Всасывание характеризуется скоростью и степенью всасывания, которые напрямую зависят от способа введения лекарственного препарата, скорости его растворения и растворимости входящего в состав АФИ, проницаемости АФИ через биологические мембраны [41-42]. Растворимость АФИ в воде играет существенную роль в адсорбции препарата после его перорального введения, а также определяет возможность его парентерально введения. Важными являются не только предельная растворимость АФИ, но и скорость его высвобождения из готовой лекарственной формы. Стоит отметить, что по разным оценкам, около 70 % химических веществ, признанных обладающими фармацевтической активностью, имеют низкую растворимость в воде, при этом 40 % практически не растворимы в ней [43-44]. Низкая 16

17 растворимость АФИ является лимитирующим фактором, снижающим его адсорбцию и, как следствие, его биодоступность. С другой стороны, ряд химических веществ, имеющих относительно высокую растворимость, тем не менее могут демонстрировать низкую проницаемость сквозь биологические мембраны, что также будет лимитировать скорость их поступления и их количество в кровяном русле [45]. Поскольку растворимость АФИ в воде и его проницаемость сквозь биологические мембраны наиболее сильно влияют на биодоступность АФИ, то именно они были положены в биофармацевтическую классификационную систему (БКС), согласно которой вещества делятся на четыре группы: I группа включает АФИ, обладающие высокими растворимостью и проницаемостью; II группа включает АФИ, обладающие низкой растворимостью и высокой проницаемостью; III группа включает АФИ, обладающие высокой растворимостью и низкой проницаемостью; IV группа включает АФИ, обладающие низкими растворимостью и проницаемостью. Таким образом, при разработке ЛП могут решаться разные задачи: повышение растворимости АФИ (для II группы); повышение проницаемости АФИ (для III группы) или их комплекс (для IV группы веществ). Для повышения растворимости АФИ используют: а химическую модификацию, например, перевод в солевую форму или в форму эфира, протонирование АФИ [46-47]; б микронизацию АФИ механическим измельчением (различные типы мельниц), резким изменением его растворимости путем ввода антирастворителя, сброса давления и др., удалением растворителя из растворов, содержащих АФИ и носитель, гомогенизация под высоким давлением [48-50]; в получение твердых дисперсных систем (физическая иммобилизация АФИ в твердой полимерной матрице) [51-52]; 17

18 г изменение рн путем ввода в лекарственную форму веществ кислого или основного характера, буферных растворов [42,44]; д ввод в состав ЛП поверхностно-активных веществ (ПАВ), называемых в фармацевтике солюбилизаторами [53-54]; е использование со-растворителей, смешивающихся с водой [58]; ж комплексообразование (формирования нековалентных связей), например, использование циклодекстринов, которые способны образовывать комплексы включения со многими плохо растворимыми АФИ [59-61]; з эмульгирование (получение нано- и микроэмульсий) [62-63]; и использование в рецептуре самоэмульгирующихся систем [64-65]; к введение в рецептуру лекарственного препарата мукоадгезивных веществ, таких как желатин, хитозан, лектин и др.), которые за счет адгезии к слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или к слою слизи задерживают компоненты ЛП в ЖКТ, тем самым увеличивая так называемое «окно всасывания» [66-67]. Применение данных методов и технологических приемов позволяет не только повысить растворимость, но улучшить биодоступность АФИ, поскольку в большинстве случаев существует линейная зависимость между скоростью растворения АФИ в биологических жидкостях и его биодоступностью. К дополнительным способам повышения проницаемости АФИ можно отнести ввод в рецептуру веществ липидной природы, применение мицелл и липосомальных форм в качестве систем доставки лекарств. Химическая модификация способствует повышению растворимости АФИ. Наиболее часто используют перевод вещества в форму соли за счет образования ионной связи. Противоположно заряженный ион, входящий в состав соли способствует изменение рн в приграничном слое, что в свою очередь способствует повышению скорости растворения солевой формы АФИ по сравнению с чистым АФИ [68-69]. Растворимость и скорость растворения солевой формы АФИ зависят от вида противозаряженного иона и кислотности физиологической среды. Например, растворимость наиболее часто ранее используемой солевой формы 18

Читайте так же:  Как оформить изготовление мебели на заказ

19 АФИ в виде гидрохлорида может снижаться в растворах, содержащих хлорид ионы, таких как желудочный сок. Уменьшение размеров частиц АФИ, в ряде случаев сопровождаемая фиксацией АФИ в аморфной форме, также приводит к повышению его биодоступности. Применение струйных или шаровых мельниц позволяет получать частицы АФИ размером 5-10 мкм. На рисунке 1.1 приведены схемы струйной мельницы (а) и шаровой мельницы (б). а б Рисунок 1.1 Схемы мельниц, применяемых для микронизации АФИ: а струйная; б шаровая Устройство струйной мельницы представляет собой аппарат псевдоожиженного слоя, в который дополнительно подведена линия подачи струи сжатого газа (воздуха или азота). Измельчаемый материал, поднимаясь под воздействием потока псевдоожижающего воздуха, попадает в область действия струи газа, подаваемой под давлением и подвергается ударному воздействию. В результате происходит постепенное измельчение частиц. Более мелкая фракция, являясь более легкой, поднимается в верхнюю часть аппарата и выходит через 19

20 калибратор. На струйных мельницах удается получить порошки АФИ микронного размера с достаточно узким распределением частиц по размерам [70]. В шаровых мельницах измельчение происходит за счет истирания порошка АФИ об инертный твердый наполнитель (обычно керамические, стеклянные или стальные шарики) при перемешивании слоя в результате вращения барабана. В работе [71] показано, что шаровая мельница позволяет осуществлять измельчение материала вплоть до наноразмеров. В работе [72] было предложено совместное измельчение АФИ и полимеров, что позволило получить микронизированный порошок, содержащий такие плохо растворимые в воде АФИ как карбамазепин, дипиридамол и индометацин в аморфном состоянии. Исследователи отметили, что в результате взаимодействия АФИ и полимера при истирании происходит образование так называемого «твердого раствора» фазы переменного состава в которой молекулы АФИ распределены в твердом растворителе (полимере). Получение микропорошков, содержащих АФИ в аморфном, а не кристаллическом состоянии позволяет значительно повысить их растворимость, поскольку в этом случае вещество имеет более высокие значения энергии Гиббса [73]. Гомогенизацию при высоких давлениях также можно отнести к методам механической микронизации, которую широко применяют для получения наноэмульсий. Принципиальная схема гомогенизатора приведена на рисунке 1.2. Рисунок 1.2 Принципиальная схема гомогенизатора высокого давления 20

21 Принцип работы гомогенизаторов высокого давления основан на перекачивании гетерогенной фазы (эмульсии или суспензии) через узкий щелевой зазор под давлением до 20 МПа. Возле щелевого зазора резко возрастает турбулентность потока, дисперсные включения (частицы, липосомы, капли) испытывают большие напряжения при прохождении данной зоны. Кроме того, вследствие перепада давления в данной зоне возникает эффект кавитации, который также оказывает дополнительное разрушающее воздействие на микронизируемые объекты [74-75]. Другим способом микронизации является резкое снижение растворимости вещества в растворе за счет ввода антирастворителя. Достичь такого эффекта можно путем впрыска при перемешивании раствора АФИ в емкость с жидкостью, в которой вещество не растворимо или имеет очень низкую растворимость [58]. Аналогичного эффекта можно добиться удалением растворителя, например, распылительной сушкой. В этом случае в раствор часто добавляют вспомогательные инертные или разрешенные к применению в фармацевтике вещества (аэросилы, магнийалюмосиликаты, лактозу, декстрины, полимолочную кислоту и др.), которые выполняют роль матрицы-носителя микронизированных частиц АФИ [55-56]. Для микронизации АФИ могут также применяться технологии сверхкритичских флюидов. Возможно несколько вариантов: 1 АФИ растворяют в сверхкритическом флюиде, после чего производят резкий сброс давления путем открытия выходного клапана; в результате быстрого сброса давления растворимость АФИ падает, и оно выпадает в осадок в виде кристаллов микронного размера [58]; 2 АФИ адсорбируют на внутреннюю поверхность нанопористых тел (аэрогели) [57]. При иммобилизации АФИ в твердую полимерную матрицу (получение твердой дисперсной системы) также наблюдается повышение его растворимости. Твердые дисперсии получают путем сплавления АФИ с полимером, за счет введения в систему растворителя или совмещением этих двух подходов [76-77]. В качестве полимеров наиболее часто используют поливинилпирролидон (ПВП), 21

22 поливиниловый спирт (ПВС), производные целлюлозы и полиэтиленгликоль (ПЭГ) с различной молекулярной массой. В работах [78-79] показано, что в твердых дисперсиях АФИ может быть распределен в матрице в виде микрокристаллов или в виде отдельных молекул. Поскольку основу для твердых дисперсий подбирают таким образом, чтобы она имела хорошую растворимость в воде, то высвободившиеся после растворения матрицы микрокристаллы и молекулы АФИ имеют значительно большую площадь контакта с водной средой и их растворимость повышается. Некоторые АФИ проявляют кислотные и основные свойства и, как следствие, их растворимость будет зависеть от рн среды. Ввод в рецептуру модификаторов рн позволяет для таких веществ повысить растворимость и скорость растворения. Модификаторы рн при растворении меняют кислотность среды в локальной области, способствуя растворению АФИ [80-81]. Ввод в состав рецептуры солюбилизаторов, проявляющих свойства ПАВ, обеспечивает формирование вокруг АФИ слоя, который снижает химический потенциал молекулы, следовательно, для достижения равенства свободных энергий раствора и АФИ необходима его более высокая концентрация, т.е. большее количество АФИ растворится в том же объеме среды [82]. Для повышения растворимости в состав рецептуры могут быть введены циклодекстрины, которые способны образовывать комплексы включения с плохорастворимыми АФИ. Циклодекстрины относятся к циклическим олигосахаридам и представляют собой соединения в форме «ведра», диаметр которого может быть разным, внешняя поверхность которого гидрофильная, а внутренняя гидрофобная. За счет такого строения β-циклодекстрины могут включать в свое внутреннее пространство гидрофобные молекулы АФИ или их гидрофобные радикалы, такие как бензольные кольца, алкильные группы и др. [85-87]. Применение микро и наноэмульсий для повышения адсорбции плохо растворимых АФИ известно давно [88-90]. Недостатком эмульсий является их термодинамическая нестабильность (расслаивание со временем), что приводит к 22

23 необходимости приготовления эмульсий непосредственно перед оральным введением. С другой стороны, эмульсия может быть переведена в твердое состояние путем ее сорбции инертными сорбентами или распылительным высушиванием [91-94]. Очень близкими к эмульсиям являются самоэмульгирующие системы доставки лекарств, которые обычно состоят из АФИ, масляной фазы в которой растворяется АФИ, в некоторых случаях со-растворителя и ПАВ. Такие системы при попадании в водную фазу самопроизвольно диспергируются с образованием микро или наноэмульсий. Самоэмульгирующие системы по сравнению с эмульсиями демонстрируют более стабильный физический профиль, что не маловажно при длительном хранении [84-85]. Липосомальные и мицеллярные формы АФИ широко применяются для АФИ, имеющих низкую проницаемость. По сути, липосомы это фосфолипидные везикулы, стенки которых состоят из одного или нескольких бислоев фосфолипидов. Везикулы могут содержать внутри себя гидрофобный АФИ. По химическому составу липосомы схожи с природными мембранами клеток, что позволяет им проникать сквозь них, «пронося» АФИ [95-98]. Загрузка АФИ в липосомы может достигать 20 %. Стоит подчеркнуть, что введение в рецептуру веществ липидной природы или липофильных вспомогательных веществ (ЛВВ), таких как растительные масла, триглицериды и их производные, фосфолипиды, ненасыщенные жирные кислоты, гликоли и их производные и ряд других, способствует повышению не только растворимости АФИ и скорости его растворения, но и повышению его проницаемости сквозь клеточные мембраны. В англоязычной научной литературе такие рецептуры называют «lipid based formulations». Рассмотрим их более подробно. 23

24 1.3 Системы доставки лекарств, основанные на использовании липофильных вспомогательных веществ Применение масел для доставки лекарственных веществ известно с древних времен, когда было замечено, что ряд биологически активных веществ можно извлечь экстракцией, используя растительные масла, а не воду. Плохо растворимые и практически не растворимые в воде АФИ обычно являются гидрофобными или имеют гидрофобные радикалы в своей структуре. Такие АФИ проще растворить в средах, имеющих химическое сродство, т.е. в липофильных веществах. Наиболее простыми ЛВВ в фармацевтике являются легко усваиваемые масла, такие как растительные масла или выделенные триглицериды со средней длиной цепи (например, выделенные из кокосового масла). Эти ЛВВ представляют собой вязкие жидкости или имеют консистенцию густого крема. Такие липофильные вспомогательные вещества признаны не токсичными и разрешены к применению в фармацевтике [83]. Ярким примером их использования являются системы доставки таких жирорастворимых витаминов, как витамины А и Е. Биодоступность АФИ из легко усваиваемых масел высокая, поскольку они быстро усваиваются организмом и под действием ферментов расщепляются на жирные кислоты и моноглицериды. В ЖКТ человека данные ЛВВ диспергируют и при взаимодействии с желчью формируют коллоидную систему. Фактически гидрофобный АФИ оказывается внутри мицелл, откуда легко адсорбируется [99]. Другой вид ЛВВ представляет собой твердые воскоподобные вещества с различными температурами плавления. Они включают гидрогенизированные растительные жиры, глицериды с частично не этерефицированными гидроксильными группами, этоксилированные глицериды, эфиры жирных кислот и спиртов. ЛВВ этой группы содержат в своей структуре остатки жирных кислот [ ]. ЛВВ данного типа используются для защиты АФИ от негативных факторов и для обеспечения прологнированного высвобождения АФИ [ ]. Рассмотрим обе группы ЛВВ более подробно. 24

25 1.3.1 Липофильные системы доставки активных фармацевтических ингредиентов, способствующие повышению их растворимости и биодоступности В работе [104] отмечают, что растворяющая способность растительных масел и триглицеридов со средней длиной цепи ограничена: фактически их можно использовать только для АФИ, для которых такой показатель как logp 1 имеет значение больше 4-х. Растворение менее гидрофобных АФИ можно добиться, если использовать смеси триглицеридов с моно- и диглицеридами. В работе [105] была впервые предложена классификация таких смешанных систем (рисунок 1.3), в которую впоследствии была добавлена еще одна группа, представляющая смеси на основе водорастворимых ПАВ и со-растворителей [106]. Композиции, относящиеся в соответствии с представленной на рисунке 1.3 классификацией, к типу I представляют собой смеси глицеридов, выделенных из различных растительных масел, что делает их быстро и полностью усваиваемыми организмом. Поскольку в составе таких композиций отсутствуют ПАВ, их способность самостоятельно диспергироваться в воде ограничена. Коллоидная система с образованием мицелл формируется в результате расщепления глицеридов под действием панкреатических ферментов или желчи [107]. Химический гидролиз ЛВВ с образованием моноглицеридов может привести к снижению растворяющей способности композиции по отношению к АФИ, и, как следствие, к выпадению АФИ в виде осадка уже в ЖКТ [ ]. Липофильные системы доставки АФИ (ЛСД АФИ) II типа получают на основе масел, полярных масел и жирорастворимых ПАВ (гидрофильнолипофильный баланс ГЛБ 11) (ГЛБ > 11) Гидрофильные сорастворители не содержит не содержит Размер дисперсных включений Грубая эмульсия нм нм нм Степень влияния такого фактора, как разбавление водой Степень усвояемости в ЖКТ Практически не влияет Высокая усвояемость Не влияет на растворяющую способность Хорошо усваивается Некоторое снижение растворяющей способности Может усваиваться не полностью Наблюдается значительное изменение фазового состояния вплоть до расслоения системы, и как следствие растворяющая способность снижается Не требуется и не желательно Рисунок 1.3 Классификация составов смесей липофильных вспомогательных веществ [статья Путона] 26

27 Такие системы называют самопроизвольно эмульгирующими (SEDDS, selfemulsifying drug delivery systems), т.е. системами, которые в водных растворах образуют эмульсии при незначительном перемешивающем воздействии (эквивалентным работе кишечника). При увеличении доли ПАВ выше 50 % способность к самопроизвольному диспергированию в таких системах начинает снижаться в результате образования вязких жидко-кристаллических слоев на границе раздела фаз [ ]. Данные ЛСДАФИ не получили широкого распространения. ЛСДАФИ, относящиеся к III типу содержат кроме ЛВВ водорастворимые ПАВ (ГЛБ > 11) и со-растворители [ ]. За счет водорастворимых ПАВ и со-растворителей такие системы легко образуют микро и нано эмульсии, однако, слишком большие концентрации ПАВ могут привести к формированию обращенных мицелл, сложных коллоидных систем типа «вода в масле в воде», би-липидных слоев или дискообразных, цилиндрических мицелл, жидкокристаллической фазы. В качестве примера водорастворимых ПАВ, широко используемых для получения ЛСД АФИ III типа, можно упомянуть cremophors, labrasol and gelucires (пэгелированная смесь глицеридов) [ ]. К выделенному позже IV типу относят композиции, не содержащие глицеридов, а полученные на основе ПАВ или их сочетаний с со-растворителями. В работе [117] разработана самоэмульгирующая композиция в качестве системы доставки лерканидипина гидрохлорида, который имеет низкую растворимость в воде (logp=6.1). На основе скрининга ЛВВ были выбраны следующие составляющие композиции: gelucire 44/14 в качестве масляной основы, labrasol в качестве вододиспергируемого ПАВ, transcutol-p в качестве со-пав. По своему составу композиция относится к III группе, поскольку содержит ПАВ с ГЛБ=14 и гидрофильный со-пав, представляющий собой эфир моноэтилена и диэтиленгликоля. Соотношение компонентов, входящих в состав композиции было выбрано исходя из анализа тройной диаграммы, который показал, что при соотношении ПАВ/со-ПАВ=4/1 и концентрации масляной основы 30 % удается добиться устойчивого самоэмульгирования системы за счет равномерного 27

28 распределения ПАВ-а и со-пав-а на границе раздела фаз масло-вода. Для перевода системы в твердое состояние использовался метод адсорбции на инертный носитель в качестве которого были исследованы магнийалюмосиликат neusilin US2, манитол pearlitol 200 SD, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза Avicel PH 101, причем наибольшую адсорбционную емкость показал магнийалюмосиликат. В результате использования выбранной композиции удалось добиться 57 % высвобождения лерканидипина гидрохлорида в виде микроэмульсии. В работе [118] использовался похожий подход к повышению растворимости ибупрофена, который имеет низкую растворимость в кислой среде. В качестве ЛВВ был взят labrasol, в качестве инертного пористого носителя neusilin US2 и SG2. Сорбцию системы ибупрофен labrasol проводили при 60 С. В ходе исследований авторы варьировали соотношение адсорбируемой системы и адсорбента, а также соотношение ибупрофена и ЛВВ. Было показано, что такой подход позволяет увеличить растворимость ибупррфена в кислотном буфере с 10 % в течение первого часа до % в зависимости от количества ЛВВ в композиции: большего высвобождения удалось достичь при использовании соотношения ибупрофен : labrasol = 50 мг : 600 мл. Однако при растворении образцов в фосфатном буфере в случае образцов, полученных сорбцией, автором не удалось достичь полного высвобождения АФИ: в течение часа высвободилось % ибупрофена от начальной загрузки. Очевидно, что структура пористого носителя вызывает затруднения для высвобождения АФИ, т.к. вода должна проникнуть в него через имеющиеся каналы, образовать эмульсию с содержащейся внутри композицией ибупрофен labrasol и только после этого микрокапли смогут за счет диффузии попасть во внешний объем. Возможность использования ЛВВ gelucire 44/14 и labrasol для повышения растворимости двух плохо растворимых АФИ пироксикама и циннаризина была также исследована в работе [119]. Особое внимание в работе было уделено скорости расщепления (липолиза) ЛВВ в модельном буфере под действием фермента (трис-гидроксиметиламинометана) при рн 5.5. Данное исследование 28

29 показало, что в результате липолиза ЛВВ происходит изменение растворимости АФИ и они частично выпадают в осадок. Разбавление системы также может привести к выпадению АФИ. Доля выпавшего в осадок АФИ варьировалась в зависимости от вида АФИ, типа используемого ЛВВ, степени разбавления системы, наличия и активности энзима и достигала в ряде случаев 55 %. Данная работа является наглядной иллюстрацией того, что кроме стандартного теста «Растворимость» необходимо в случае разработки ТЛФ на основе самоэмульгирующихся систем необходимо дополнительно исследовать их поведения в присутствии ферментов, которые меняют химический состав композиции, тем самым снижая растворимость АФИ в системе. В работе [120] представлены результаты исследования, касающиеся использования композиции из capriole-90, взятого в качестве масляной фазы, acrysol EL 135, взятого в качестве основного ПАВ, и ПЭГ, взятого в качестве со- ПАВ. В соответствии с планом Бокса-Бенкена оценено влияние соотношения масляной основы и ПАВ-ов на способность композиции самопроизвольно образовывать наноэмульсии и определено их оптимальное соотношение. В соответствии с выбранными диапазонами исследований композиции могут быть отнесены к III группе. Для получения ТЛФ проводили адсорбцию полученных композиций двумя пористыми сорбентами: aerosil 200 и neusilin US2, после чего полученные порошки таблетировали и снимали профили высвобождения АФИ. Экспериментально авторами было показано, что данный подход позволяет повысить высвобождение АФИ с 20 % до 100 %. В работе [121] представлены результаты разработки самоэмульгирующейся системы для повышения растворимости мефенамовой кислоты. Исследования включало скрининг и выбор ЛВВ, обеспечивающих наибольшую растворимость мефенамовой кислоты в них, построение тройной диаграммы и определение соотношений масляной основы, ПАВ-а и со-пав-а в композиции, с целью обеспечения устойчивого самоэмульгирования системы, исследование кинетики высвобождения АФИ из твердых капсул в кислотном и фосфатном буферах. Авторами было определено, что композиция, содержащая imwitor 742 в качестве 29

30 масляной основы, twееn 60 в качестве основного ПАВ и transcutol HP в качестве со- ПАВ, взятых в соотношениях 10 : 30 : 60 позволяет, с одной стороны, инкапсулировать большое количество АФИ, а с другой стороны, увеличивает его растворимость в кислотном буфере с 60 до 90 %, в фосфатном с 2 до 80 %. Такую композицию можно отнести к III группе. В работе [122] в качестве системы доставки токотриэнолов, обеспечивающей повышение их биодоступности, была использована композиция, которая по своему составу наиболее близка к IV типу смесей ЛВВ. Она содержала 40,7 % cremofor EL в качестве основного ПАВ (ГЛБ=13), 40,7 % labrasol в качестве со-пав (ГЛБ=14), 7,2 % captex 355 в качестве твердой жировой основы и 11,4 % этанола в качестве со-растворителя. Исследование биодоступности АФИ из данной системы доставки исследовалась как in vivo (в пробирке, на тестовой культуре), так и in vitro (на крысах). Как и в предыдущей работе в результате проведенных исследований было показано, что биодоступность АФИ повышается, однако, ее зависимость от лекарственной дозы не является линейной, что говорит о влиянии расщепления ЛВВ на растворимость АФИ и его усвояемость. Исследование композиций IV типа в качестве ингаляционных систем доставки плохо растворимых АФИ также описано в работе [123]. Авторами была разработана микроэмульгирующая композиция на основе эфира изопропила и миристиновой кислоты, двух ПАВ-ов природного происхождения и этанола. Для перевода смеси в тонкодистперсный порошок использовалась технология распылительной сушки, при этом композицию смешивали с такими наполнителями, как сахара, лицин с добавлением ПЭГ и без. На основании комплексного анализа авторы привели рекомендации по соотношению ПАВ, наполнителя к масляной фазе, которые обеспечивают самопроизвольное образование микроэмульсии. Исследования показали, что не менее 70 % исходного порошка достигают нужных отделов легких и осаждаются в них. 30

Читайте так же:  Исключительная лицензия гк

31 1.3.2 Липофильные системы доставки, обеспечивающие замедленное высвобождение активного фармацевтического ингредиента Глицериды, с относительно высокими температурами плавления (от 50 до 85 0 С), являются химически инертными и не растворимыми в полярных растворителях вспомогательными веществами, используемыми в фармацевтики для получения лекарственных форм с замедленным высвобождением АФИ [84-86]. Твердые ЛВВ имеют следующие преимущества: а относительно дешевы; б не взаимодействуют с АФИ, обеспечивают дополнительную защиту от влаги, света; в не зависят от рн среды, следовательно, изменение кислотности при прохождении лекарственной формы (ЛФ) по ЖКТ не влияет на скорость высвобождения АФИ; г не растворяются в воде, следовательно, высвобождение АФИ происходит за счет проникновения растворителя в имеющиеся каналы и за счет диффузии АФИ из них или за счет плавления жировой твердой основы (ЖТО); д широкий диапазон температур плавления позволяет создавать композиции как для ТЛФ, так и для суппозиториев или мягких ЛФ, а также программировать требуемую кинетику высвобождения АФИ; е возможность применения различных технологий при получении ТЛФ, поскольку при комнатной температуре рассматриваемые ЛВВ находятся в твердом состоянии. Рассмотрим возможные технологии, применимые для получения ТЛФ на основе твердых ЛВВ. Метод прямого прессования Метод прямого прессования включает минимальное количество стадий, а именно: смешение порошкообразных веществ, опудривание при необходимости и 31

32 таблетирование. Данный метод рассмотрен в работе [127]. В данном исследовании представлено сравнение свойств таблеток, в состав которых входя твердые ЛВВ, с таблетками, в состав которых входят полимеры, рекомендуемые для создания ТЛФ с замедленной скоростью высвобождения АФИ. Экспериментально показано, что скорость высвобождения эторикоксиба из ТЛФ на основе глицерина моностеарата медленнее, чем из ТЛФ на основе сополимера метакрилата с пришитыми гидрофобными группами. Однако, прочностные свойства таких таблеток хуже. В работе [128] было исследовано влияние содержания в таблеточной массе гидрогенизированного касторового масла и водорастворимого наполнителя (лактозы или дигидрофосфата кальция) на кинетику высвобождения напроксена. Для сравнения авторами были получены аналогичные составы, но на основе гидроксипропилметил целлюлозы (ГПМЦ). Было показано, что введение в состав таблетируемой массы твердого ЛВВ оказывает эффект замедления высвобождения АФИ. При содержании ЛВВ 32 % профиль высвобождения АФИ схож с профилем высвобождения из ТЛФ на основе ГПМЦ. Увеличение концентрации лактозы в смеси для таблетирования способствует значительному повышению скорости высвобождения напроксена вследствие формирования в матрице каналов для проникновения влаги за счет растворения лактозы. Этот эффект проявляется значительнее в случае с гидрогенизированным касторовым маслом, чем с ГПМЦ. Дигидрофосфат кальция такого эффекта на профили высвобождения не оказывает. Получение твердых дисперсий расплавом Получение твердых дисперсий расплавом также является достаточно простым методом производства ЛФ с замедленной скоростью высвобождения. Данная технология включает последовательность следующих операций: расплавление твердого ЛВВ, гомогенизация расплава с АФИ, отвердевания расплава при охлаждении. Поскольку данная технология обеспечивает иммобилизацию АФИ на инертном носителе, в качестве которого выступает 32

33 твердое ЛВВ, то за счет распределения АФИ в матрице в виде микрокристаллов, размер которых при низких концентрациях стремится к размеру отдельных молекул, то растворимость АФИ повышается, однако сама липофильная матрица препятствует быстрому высвобождению АФИ, тем самым замедляя его высвобождение. ТЛФ может быть получена путём розлива в формы или протиркой через сита. Особенностью данного метода является то, что получаемые продукты представляют собой плотную матрицу, не имеющую пор и каналов для поступления влаги. Поэтому высвобождение достигается либо за счет расплавления системы, либо за счет ввода порообразующих вспомогательных веществ, таких как маннитол, ГПМЦ, ПЭГ или полоксамеры [ ]. В работах [ ] рассмотрены вопросы получения твердых дисперсных систем для повышения растворимости глибенкламида и комбинации глибенкламида и метформина. Основной технологией для получения ЛФ в данных работах является получение твердой дисперсной системы (иммобилизация АФИ в инертную матрицу на основе триглицеридов чистых или в смеси с полимерами, такими как ПЭГ. В работе [131] исследовался ряд композиций, состоящих из 5 % глибенкламида, 50 % ЛВВ gelucire 50/13, представляющего собой смесь триглицеридов и их эфиров с ПЭГ, и 5 % ПЭГ с разной длиной цепи (от 200 до 6000 кда). Твердую дисперсную систему получали путем расплавления ЛВВ и его тщательного смешения с ПЭГ и АФИ с последующим охлаждением смеси в холодильнике и сухой грануляции (протирка через сито). Исследования показали, что из полученных твердых дисперсий в кислотном буфере глибенкламид высвобождается практически полностью (98,9 %), а профиль высвобождения приближается к линейному. Высвобождение происходит за счет плавления инертной основы и высвобождения микронизированных включений АФИ. Однако в работе не исследовано влияние ферментов на профиль высвобождения АФИ, что является недостатком данных исследований. 33

34 Однако, данная работа получила развитие и в статье [132] авторы приводят сопоставление in-vitro и in-vivo тестов для твердых дисперсных систем, полученных на основе gelucire 50/13, gelucire 39/01 и gelucire 43/01, которые показали отклонение профиля высвобождения глибенкламида от линейного закона после минут. Поскольку глибенкламид имеет ярко выраженные лиофильные свойства (logp = 3,78), то наибольшую растворимость он показал по отношению к gelucire 50/13 по сравнению с остальными марками ЛВВ. Сухая и влажная грануляция Данные методы широко используются для получения таблеточной массы. Сухая грануляция проводится в аппаратах, рабочим элементом которых являются два вращающихся шнека (роллера), за счет попадания материала между которыми и происходит агломерация частиц вследствие уплотнения. Влажная грануляция проводится либо в установках псевдоожиженного слоя, либо в грануляторах с высоким усилием сдвига. Для получения таблеточной массы, содержащей твердое ЛВВ, его обычно вводят в комбинации с другими веществами. Например, в работе [131] рассмотрено влияние соотношения полимер : ЛВВ на кинетику высвобождения диклофенака. В качестве полимера был взят methocel K100LV, а в качестве ЛВВ compritol 888. Кроме того, в состав вводилась микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ) торговой марки avicel PH-101, являющаяся разрыхляющим агентом. Композиции, не содержащие МКЦ показали больший замедляющий эффект, чем образцы, в составе которых присутствовала МКЦ. В работе [134] проведено сравнение ТЛФ гидрохлорида фенилпропаноламина, полученных четырьмя разными технологиями: сухой грануляцией, влажной грануляцией, частичной грануляцией расплавом и грануляцией расплавом. Рассмотрим первые два варианта подробнее. В качестве твердого ЛВВ использовался compritol 888 ATO; в качестве порообразующих агентов в состав вводилась МКЦ и лактоза, стеарат магния использовался в 34

35 качестве скользящего. Сухая грануляция проводилась в двухшнековом аппарате. Влажная грануляция проводилась в аппарате с высоким усилием сдвига, при этом в качестве гранулирующей жидкости была взята вода. Из полученной таблеточной массы формировались таблетки, которые либо сразу отправлялись на исследования, либо проходили термообработку (выдерживание при температуре 80 С в течение 30 мин). В случае отсутствия стадии термообработки, образцы, полученные в результате сухой и влажной грануляции, показали одинаковые профили высвобождения АФИ из матрицы: 100 % вещества высвободилось к 3 ч. Однако после термообработки профили высвобождения различались значимо: из образцов, полученных сухой грануляцией, на 3-м часу высвободилось 45 % АФИ, а из образцов, полученных влажной грануляцией 65 %. Причиной такого эффекта может являться структура гранул: в случае влажной грануляции гранулы получались менее плотными. Грануляция и пеллетизация расплавом Технологии грануляции и пеллетизации расплавом отличаются от стандартных технологий тем, что в качестве связующего при грануляции и пеллетизации используется расплав ЛВВ, чаще всего уже содержащий АФИ. Такой подход имеет ряд преимуществ: высокая скорость процесса, отсутствие растворителей, что позволяет работать с АФИ, чувствительными к влаге, замедленное высвобождение АФИ из получаемой лекарственной формы, возможность достичь высокой степени загрузки АФИ [ ]. Несмотря на данные преимущества процессы грануляции и пеллетизации расплавом не получили широкого распространения по ряду причин: поскольку твердое ЛВВ выступает в роли связующего, то его доля в составе гранулята или пеллеты ограничена и данного количества может не хватить для достижения требуемой степени замедления высвобождения [137]; 35

36 используемые ЛВВ с высокой температурой плавления обычно чувствительны к колебанию температуры, что требует хороших систем управления процессом [138]. Покрытие расплавом Покрытие расплавом представляет собой стандартный процесс нанесения пленочного покрытия в аппарате псевдоожиженного слоя в котором вместо раствора пленкообразующего полимера распыляют предварительно расплавленное ЛВВ [139]. Дополнительными преимуществами данного процесса (кроме замедленного высвобождения) являются: возможность маскировки вкуса и запаха АФИ [ ]; обеспечение стабильности АФИ и его защита от воздействия света и влаги [ ]; эффект смазки и улучшение прессуемости [144]. Недостатками данного процесса являются те же, что и для грануляции и пеллетизации расплавом. Распыление расплава и приллинг Данная технология позволяет получать частицы из твердых ЛВВ, внутри которых распределены микронизированные включения АФИ. Процесс проводят в распылительных камерах или в аппаратах для прилинга (прокапывания). Отличие от стандартных технологий заключает в том, что в качестве распыляемого или прокапываемого раствора используют расплав (предварительно расплавленное ЛВВ, смешенное с АФИ), а распыл ведут в холодную среду. Для проведения процесса типовые установки оснащаются термостатируемыми емкостями, термоизолируемыми шлангами и форсунками, снабженными рубашками для подогрева. Данный метод не подходит для получения дисперсных материалов с высокой степенью загрузки АФИ, поскольку это может спровоцировать забивку 36

37 форсунки, образование капель неправильной формы или слишком больших размеров вследствие увеличения вязкости расплава [145]. В работе [146] было изучено влияние различных полярных твердых ЛВВ на замедление скорости высвобождения фелодипина при его инкапсуляции методом распыления расплава с последующим таблетированием порошка. Авторами было показано, что использование в качестве основы таких ЛВВ как стеариновая кислота, глицерил дистеарат и цетанол приводят к замедленному высвобождению фелодипина: в течение 7 ч высвобождается не более 25 % АФИ, в то время как из восковой основы и гидрогенизированного касторового масла высвобождается 62 и 40 % вещества от начальной загрузки. Как видно из приведенных выше результатов исследований независимо от технологии получения готовой лекарственной формы на основе твердых ЛВВ кинетика высвобождения АФИ замедляется. Это происходит благодаря специфике высвобождения вещества из твердой гидрофобной матрицы. Для прогнозирования кинетики высвобождения АФИ могут быть применены методы математического моделирования. 1.4 Математические модели для прогнозирования кинетики растворения активных фармацевтических ингредиентов Растворение ЛФ представляет собой совокупность процессов и явлений, таких как: смачивание поверхности частицы, разрушение кристаллических связей, сольватация молекул, диффузия растворенного вещества через пограничный слой, окружающий частицу и распределение в объеме буфера за счет перемешивания. Каждый из этих процессов может быть описан при помощи соответствующих математических подходов, а их совокупность позволяет получить модели разной сложности для описания кинетики растворения и высвобождения АФИ. Стоит заострить внимание на том, что растворение (переход АФИ из твердого, часто кристаллического, состояния в жидкое), которое по определению ЮПАК включает пять основных явлений, перечисленных выше, и является лишь частью комплекса 37

38 процессов, к которому более приемлем термин высвобождение АФИ из ТЛФ в буфер [147]. Скорость растворения АФИ (υ раств ) определяют, как изменение концентрации целевого компонента в растворе в единицу времени: υ раств = dс dτ где с концентрация АФИ в буфере; τ время. 38 (1.1) Явление диффузионного переноса вещества описано во многих работах. Основную базу для математического описания диффузии разработал А. Фик [148], который в своих работах показал, что диффузия вещества в жидкой или газообразной среде описывается следующим законом: m = D c 1 c 2 l Sτ (1.2) где D коэффициент диффузии, зависящий от природы среды растворения, природы растворяющегося вещества и от условий, при которых происходит диффузия (для жидкостей от температуры, для газов от температуры и от плотности); c i концентрации диффундирующего вещества в двух слоях, находящихся друг от друга на расстоянии l; S площадь поверхности, через которую рассчитывается массовый поток диффундирующего вещества; τ время, за которое рассчитывается массовый поток. Основными допущениями являются равномерное распределение концентрации вещества на расстоянии l и то, что система находится в стационарном состоянии (в каждом сечении концентрация вещества с течением времени не меняется). В работе ученых А.А. Ноя и В.Р. Витнея освещены результаты исследования скорости растворения бензойной кислоты и хлорида свинца, полученные на специальной установке, которая представляла собой горизонтально расположенную цилиндрическую емкость, внутрь которой помещался шпатель с растворяемым веществом [149]. Емкость первоначально заполнялась чистой дистиллированной водой и термостатировалась при температуре 25 С, после чего в нее помещали шпатель с веществом и приводили емкость во вращение со

39 скоростью 60 об/мин. Через заданные интервалы времени шпатель извлекали и определяли титрованием концентрацию вещества в растворе. В результате обработки данных было получено следующее уравнение, получившее название уравнения Ноя-Витнея: dc dτ = K(c S c τ ) (1.3) где dc dτ скорость растворения вещества; K константа скорости; c S предельная растворимость вещества; c τ концентрация вещества в момент времени τ. Данное уравнение описывает диффузию вещества в жидкость через ненасышенный пограничный слой, образующийся вокруг твердого вещества. Оно постулирует, что скорость растворения вещества в его собственный раствор прямо пропорциональна разности между равновесной и текущей концентрациями в растворе. Данные исследования продолжили в своих работах ученые Нерст и Брюннер, которые попытались дать физическое понимание константы скорости растворения вещества [ ]. Объединив уравнение, предложенное Ноем и Витнеем, с первым законом Фика, они получили следующее уравнение для описания скорости растворения вещества: dm dτ = SD δ (c S c τ ) (1.4) где dm это количество вещества, которое растворяется за интервал времени dτ; S площадь поверхности, через которую проходит диффузия; D коэффициент диффузии вещества в ненасыщенном пограничном слое; δ толщина пограничного слоя. Фактически, Нерст и Брюнер показали, что константа скорости растворения вещества есть отношение SD, где V объем жидкости, в которую происходит диффузия вещества. δv Хиксон и Кровел, также продолжили работы Ноя и Витнея, однако, они акцентировали внимание на том, что с течением времени меняется не только концентрация вещества на внешней границе ненасыщенного приграничного слоя, 39

40 но и площадь границы раздела фаз, вследствие постоянного уменьшения растворяемого объекта [ ]. Для учета эффекта снижения площади поверхности, через которую рассчитывается поток массы, они предложили следующее выражение для скорости растворения вещества: dm = dτ K S τ (c S c τ ) (1.5) где K — константа скорости растворения, которая имеет положительное значение; S τ доступная площадь поверхности (является функцией времени и может быть для сферической частицы рассчитана как S τ = 4πR 2 τ ). В случае плохо растворимых веществ, когда разница c S c τ мало меняется во времени и ее можно принять постоянной, и с учетом того, что радиус твердого сферического тела пропорционален его массе, уравнение (1.5) можно записать в следующем виде: dm 2 = dτ K 3 M τ (1.6) где M τ — масса частицы в момент времени τ. Описанные выше математические зависимости (1.1)-(1.5) рассматривают диффузию вещества с поверхности твердого тела, в то время, как ТЛФ зачастую представляют собой смесь вспомогательных веществ и АФИ, которая дополнительно может еще покрываться оболочкой с определенными свойствами. В этом случае, для адекватного описания процесса высвобождения АФИ необходимо также учесть явления проникновения (пенетрации) растворителя в матрицу, смачивание и растворение полимера, диффузию молекул АФИ сквозь полимерную или еще более сложную матрицу, одновременную диффузию нескольких веществ и др. [ ]. Если ТЛФ представляет собой матрицу, состоящую из нерастворимого и не смачиваемого вещества и распределенных в нем частиц АФИ, покрытую сверху тонкой оболочкой и при этом концентрация входящего в состав АФИ превышает его предельную растворимость, то в этом случае для описания кинетики высвобождения АФИ можно использовать уравнение Хигучи [ ]: 40

41 M τ A = D(2c 0 c S )c S τ, при c 0 > c S (1.6) где M τ суммарное количество вещества, перешедшее в раствор ко времени τ; A площадь поверхности пленочного покрытия; D коэффициент диффузии вещества в полимерной среде (в среде покрытия); c 0 начальная концентрация АФИ; c S предельная растворимость АФИ. Уравнение (1.6) также можно записать в виде: M τ M = K τ (1.7) где M — количество высвободившегося АФИ при τ, K константа, отражающая особенности системы. В работе [155] рассмотрено математическое описание высвобождения АФИ из матрицы ГПМЦ на основе подхода, предложенного Хигучи. Поскольку ГПМЦ не является нерастворимой и не смачиваемой матрицей и при контакте с водой происходит ее размягчение и набухание (переход из кристаллического состояния в резиноподобное), то для учета этих эффектов и с учетом закона Фика в уравнение (1.7) были внесены изменения, в результате которых оно приняло следующий вид: M τ = 4 Dτ < M δ 2 π ( 1)n ierfc nδ n=1 >, при c 2 Dτ 0 1; при описании параболических зависимостей и зависимостей, которые имеют высокий угол наклона на начальном участке, а далее вид кривой приближается к экспоненциальной форме, параметр формы задают равным b I agree.

Читайте так же:

  • Доверенность д 1 Доверенность (Форма Д-1) Приложение 6 к приказу Министра финансов Республики Казахстан от 20 декабря 2012 года № 562 Документ доступен только подписчикам портала Учёт с тарифом: ЭКСПЕРТ, МАСТЕР, ПРОФ, ЭКОНОМ, ДЕМО ДОСТУП Авторизуйтесь под своим электронным ключом (логин, пароль) Документ […]
  • Киевский вокзал возврат билетов Киевский вокзал (г. Москва) О Киевском вокзале С Киевского вокзала отправляются пассажирские поезда дальнего следования в направлении Брянска, Киева и в другие города Молдавии, Украины, Венгрии, Сербии, Словакии, Болагрии, Румынии. Пассажиропоток Киевского вокзала в настоящее время […]
  • Пришел приказ подняли нас карабах Армейские песни - Карабах (аккорды) Добавлено 26.02.2011. Благодарим за посещение нашего ресурса, приятной игры. Если вы найдете ошибки в подборе или если есть у вас какие-либо дополнения, большая просьба сообщить администрации сайта о данной проблеме или недочете.Все тексты песен […]
  • Федеральный закон о борьбе с коррупцией 2019 Федеральный закон о борьбе с коррупцией 2019 Прокуратурой республики рассмотрено Ваше обращение о несоблюдении бывшим заместителем прокурора Ленинского района г. Махачкалы Бутаевым Ф.Н. требований к служебному поведению и требования об урегулировании конфликта интересов. Приказом […]
  • Что изменится в осаго в 2019 году Пресса о страховании, страховых компаниях и страховом рынке BFM.Ru, 22 февраля 2009 г.Страховые невыплаты по правилам и договору Почему страховщики задерживают выплаты? Сколько времени необходимо, чтобы получить деньги за нанесенный ущерб? Официальная статистика говорит, что в прошлом […]